小分子化合物库/FDA 上市库-NC 高分解析

环腺苷二磷酸腺苷合成酶(cGAS)是一种胞质 DNA 传感器，可通过启动 STING–IRF3-I 型 IFN 信号通路激活先天免疫信号级联。研究人员发现 cGAS 可抑制小鼠和人的同源重组过程。通过体内和体外实验结果表明，敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的损伤和肿瘤的生成。

研究人员通过一个针对 PC-9 细胞的 shRNA 筛选文库，在 89 个酪氨酸激酶筛选出靶酪氨酸激酶-b 淋巴酪氨酸激酶 (B-lymphoid tyrosine kinase, BLK)。如图 1 所示，敲低 BLK 后，明显降低了 PC-9 细胞中 cGAS Y215 的磷酸化水平。

图1. DNA 损伤使得 BLK 介导 cGAS (Y215) 磷酸化，进而导致 cGAS 在核内的易位

随后，作者利用细胞实验检测了 cGAS 对于两种DNA DSB 修复方式-同源重组和非同源末端结合的影响。如图 2 所示，cGAS 过表达后显著抑制 DSB 的同源重组过程，但 cGAS对非同源末端的影响与对照组相比无明显差异。敲低 cGAS 的siRNA ,可显著提升同源重组效率，但对非同源末端结合无明显的影响。

图2. cGAS 被召集到 DNA 的 DSB 位点且抑制同源重组过程

作者在发现 cGAS 对同源重组有抑制作用后，又